2025年，清华大学全球发展与健康传播中心联合一席演讲共同举办了 “当我们共同面对疾病时” 特别活动。中国性病艾滋病防治协会艾滋病基础研究专业委员会主任委员、清华大学艾滋病综合研究中心及全球健康与传染病研究中心主任张林琦在活动中带来分享。其团队研发的抗新冠病毒抗体药物、建立的 MabSeek 抗体平台等一系列突破性进展，正以科学创新为抗艾战场持续注入力量。
大家好，我是清华大学基础医学院艾滋病综合研究中心的张林琦。在过去30多年的学习工作生涯中，一直聚焦艾滋病研究，对艾滋病病毒如何致病产生了极其浓厚的兴趣。
艾滋病病毒是人类的天敌，是导致艾滋病的元凶。这场人与病毒的博弈中，现代科技能否助我们出奇制胜、守护健康？
很多人听过艾滋病病毒，却极少有人见过它 —— 这张电子显微镜下的图像，就是它的真实模样。
病毒直径约100纳米，呈规则球形。病毒外层是脂质包膜，表面有很多蛋白质。这些蛋白质是它的GPS，对它感染细胞、进入细胞非常重要，也是我们体内抗体反应的一个主要靶标，抗体封堵病毒，就能不让它进入细胞。中间那个黑色的、有点像玉米豆的，是它的内壳，包裹了它的遗传物质。
从尺寸上看，艾滋病病毒与人类身高相差约1000万倍，而从遗传组成来看，我们人类差不多是10亿个碱基片段，但艾滋病毒只有10的4次方个，相对差了10万倍。但这种 “小个子” 能量极强，能借助人体细胞完成复制、持续致病，其致病机制极具研究价值。
艾滋病病毒对人类健康影响的警报，首先在1981年美国西部的洛杉矶和东部的纽约男同性恋人群中拉响。（注：旧金山在1980 年 4 月也有相关病例报告，但未引发广泛关注，直到1981年这个病例才被追溯认定为美国艾滋病流行的首位患者。）艾滋病爆发初期，流行病学家像侦探般追查病因。早期研究发现，感染者多集中在大城市，以性活跃人群为主，随后又扩展到输血、吸毒等群体，由此推测这是一种传染病。不到两年，全球科学家便锁定元凶。贡献最突出的是法国科学家，他们通过研磨感染者淋巴结、体外细胞培养出我们现在知道的艾滋病病毒。这一突破性贡献让他们荣获2008年诺贝尔医学和生理学奖。这场爆发给西方社会（尤其美国）带来巨大冲击，引发恐慌的同时，也暴露了公共健康政策的错位。上世纪80年代，人们普遍认为传染病时代已终结，慢性病才是主要威胁，对传染病的放松警惕，让这场隐患突然爆发。艾滋病自爆发后在全球广泛流行，其主要传播途径包括性传播、血液传播和母婴传播，且不同地区的传播主流因高危行为差异而不同 —— 东欧以静脉吸毒传播为主，西欧和北美侧重异性及男性同性性传播，非洲则以异性性传播为主要形式。依据世界卫生组织发布的数据：至今为止，全球大约有9100多万人感染艾滋病毒，其中4400万因此死亡，现在存活的患者大约4000多万。全球艾滋感染的重灾区是南部非洲，占全球感染人数的三分之二。
▲每十万人的艾滋病新发病例率（数据来源：Kyu et al., Lancet HIV 2024）中国的艾滋病流行状况一直处于比较低水平的流行，但是感染人员的组成成分发生了非常大的变化。从去年到今年的研究结果表明，我们国家的高危行为已经从过去的非法采供血和静脉吸毒变成了性传播，性传播占比已经超过了98%。而由于它隐蔽性很强，防控起来也非常地困难。疫情集中在部分省份，并且在老年群体和年轻人中都存在流行的热点。▲ 数据来源：Xu et al., China Med J. 2021我在英国爱丁堡大学攻读博士期间，接手了前两位博士后未能完成的项目 —— 检测艾滋病患者血液中的病毒载量与病毒遗传序列变异。尽管面临语言和知识储备的双重挑战，我通过每日苦读，率先在全球获取到血液中复制的艾滋病病毒遗传序列，并发现感染者体内的病毒序列无一相同。其变异率远超流感和新冠病毒，达到上百倍甚至上千倍，这一突破性发现和出色的工作让我顺利发表文章、获得博士学位。随后，我向艾滋病研究领域冉冉升起的新星——何大一博士投递简历，希望能到他那里去做博士后工作，次日便收到邀约。当时的我特别激动，因为何博士的实验室是世界艾滋病领域顶尖的实验室，不仅包括基础研究，还包括临床研究。在那里，我逐渐对艾滋病病毒的智慧产生了非常大的兴趣。这么一个小小的病毒能精准感染细胞、逃避免疫攻击并持续传播，其生存策略极具研究价值。艾滋病病毒感染后，潜伏期平均起来差不多有10年。病毒会持续攻击T淋巴细胞，导致其数量逐步下降。当免疫系统被严重破坏，就会引发各类机会性感染和肿瘤。▲ 感染艾滋病毒之后，血液中的CD4+T淋巴细胞数量变化所以艾滋病是由艾滋病病毒感染引起的以CD4+T淋巴细胞免疫功能缺陷为主的一种综合性免疫性缺陷疾病。艾滋病病毒会致使整个人体免疫功能遭到破坏，最终丧失对各种疾病的抵抗力而导致死亡。从病毒学来看，艾滋病病毒需依赖宿主细胞完成复制才能存活。但其实我们的细胞对于艾滋病病毒是极其恶劣的环境，它们不可能像进入无人之境一样进入细胞。所以对于病毒进入细胞的整个过程的研究，是病毒学里非常重要的部分。艾滋病病毒表面的蛋白，一定要跟特定细胞的受体——CD4、CCR5结合，才有可能让病毒的膜跟细胞的膜融合，然后把病毒的遗传物质注射到人体里。对于艾滋病病毒来说，这个步骤是由它的一个特定的酶来实现的。这个酶可以把它的遗传物质RNA转变为DNA。而我们常规的生命信息流是从DNA到RNA然后到蛋白质，艾滋病病毒的转录过程是反转式的，所以我们管它叫逆转录病毒。又由于逆转录病毒本身酶的复制的精准率特别差，复制过程中会产生很多错误，这种错误反倒帮助病毒逃逸了我们的免疫识别和药物识别。在艾滋病病毒反转录之后，它还可以利用另一个功能——整合酶，把它的基因物质整合到我们人类的染色体上。从那一刻起，病毒就成了我们人类细胞的一部分，永远也出不去了，除非这个细胞死亡。而在特定的情况下，病毒也可以激活、组装，然后释放到细胞外面。幸运的是，针对艾滋病病毒在体内细胞复制过程的研究，科学家们研发出几十种抗艾滋病毒的药物。这是不可想象的。你把其他的抗病毒药物加起来，也抵不上抗艾滋病病毒药物种类多。这些药物的组合，对艾滋病的抑制起到了令人惊艳的效果。何大一教授在早期发现这些药物以及使用药物整合上发挥了巨大的作用，也就是所谓的“鸡尾酒疗法”，他也因此获称《时代周刊》1996年的风云人物。这些药物的实施对于体内病毒活性的抑制效果超级牛掰！几个药物整合起来能够把病毒复制抑制到99.9%，甚至很多感染者的外周血里都检测不到病毒。我们过去判了死刑的艾滋病，转变成了一个可控的慢性病。此外，由于感染者体内的病毒载量非常低，也大大降低了人与人之间的传播。传统意义上的药只是得了病之后才吃，现在一些药可以用来预防。所以，科技的进展实际上是守护健康最根本的逻辑。遗憾的是，这些有效的药物里，没有一个能够根治艾滋病。很多病人必须终生服药，才可能达到抑制病毒的效果，一旦停药，病毒会在两周、一个月内迅速反弹。▲ 数据来源：Abrahams et al STM 2019经过很多科学家的研究，发现体内有一群细胞是反弹的主要来源，我们叫它们“潜藏细胞”。艾滋病病毒在这些细胞的染色体上是潜伏的状态，无法被现有的药物识别和抑制。虽然说是根治艾滋病的最后一公里，但这个一公里却可能是最艰难的一公里，至少需要“临门五脚”才能实现。首先第一脚要发现这些潜藏的细胞有没有特别的标签，第二脚要激活这些带有标签的细胞，让它们把艾滋病毒释放出来。等到它被真正释放出来之后，第三脚就要看这个标签（也就是特异靶点）是什么。找到了靶点之后，第四脚才能精准杀伤被激活的细胞。第五脚就需要验证杀伤效果的准确性和效率。▲ 数据来源：Kim et al, CHM 2018而在这条路径之外，科学家们针对“第四脚”也在做一些新的尝试。在我们的领域里，免疫介导的杀伤是非常重要的前沿科学。只要在体外把我们的细胞进行优化，让免疫细胞具有特异性识别靶细胞的能力，就可以精准识别艾滋病病毒、肿瘤等，再进行杀伤和清除，避免误伤健康细胞。这是非常重要的策略。与此同时，从深圳湾实验室刚回来的单梁老师发现了一个开关，可以使得感染艾滋病病毒的细胞自杀，他们正在集中精力研究如何准确地打开开关之后，使得艾滋病病毒不仅出不来，而且要死在感染的细胞里面。这些进展为我们新开了一扇窗户，不仅有利于提升治愈艾滋病的概率，也为治疗其他疾病提供了全新的思路和方法。在推进以上研究思路的同时，科学界有时候也会碰到一些小概率事件的惊喜。这些小概率事件能触发我们更多的想象和创新。在纽约的时候，一个研究同事从男同性恋人群里找了十几个人抽了十几管血，拿到实验室来，跟艾滋病病毒混在一起，想看看他们的细胞能不能被艾滋病病毒感染。后来他非常惊奇地发现：其中有两个人的血液细胞，不管加多少病毒都不会被感染。经过深入的研究，他发现这些人的CCR5基因是天然缺失的。CCR5基因是艾滋病病毒进入细胞的一个非常重要的受体。因为这个基因缺失，他们就天然地对艾滋病病毒具有抗性。由于这个发现，全球开展了大面积的人类遗传学研究，发现这个基因缺陷大多数出现在欧洲，尤其是以北欧为多，有的地方的基因缺失概率可以高达10%-15%。很遗憾，在我们亚洲、在非洲，这样的基因缺失极其稀少，几乎可以说是不存在。但无论如何，CCR5基因的可清除性带动了一批与此相关的科学研究和治愈策略。有很多小分子药物，就是针对阻断这个受体，让病毒进不来。当然最牛掰的还是骨髓移植的策略。如果一个CCR5基因缺失的供者，把造血干细胞供给一个艾滋病病毒感染者，随着细胞的繁殖，这类细胞在感染者体内成为主体，这个感染者也就有了对艾滋病病毒免疫的能力。这个想法实际上是一个德国科学家基于领域研究综合起来的，他在“柏林病人”身上开展了研究。“柏林病人”既是一个白血病病人，又是一个艾滋病患者。白血病病人本就需要进行骨髓移植，这位德国科学家就出奇设想，用一个CCR5基因缺陷供者的造血干细胞进行移植，实现了对这个病人两种病症的根治。全球约有十几位艾滋患者通过这种方式实现了治愈，但骨髓配型概率低、成本高、风险大，是无法大面积推广的。而现在日益兴起的基因编辑技术，则带来了新的可能性：如果有方法敲除CCR5基因，就可以用患者自己的干细胞在体外编辑后回输给他自己。我们实验室也在开展这样的工作，希望在不远的将来能给大家带来更好的消息。在众多感染者中，有极少数感染者在没有进行抗病毒药物治疗的情况下，还可以维持健康状态，长期不得病，生存10年以上。我们把他们称为“精英感染者”，他们有着超级高效的免疫反应，从他们身上分离得到的抗体能够有效抑制全球多种艾滋病病毒的复制。抗体分子在我们血液里差不多占10%，它们可以结合到艾滋病病毒上，阻断它感染细胞，所以非常重要。而近期最令人兴奋的发现，出现在我们和北京佑安医院的合作研究中。在建立上百名感染者研究队列的过程中，我们对他们的免疫状态进行了多层次的评估，最后发现其中有五个感染者也具有超级牛掰的抗体反应。其中一个感染者在感染3到6个月期间，就可以产生特别强的免疫反应，比那些存活十几年、二十几年病人身上的还要惊艳。这是世界上第一次发现早期感染者也能够产生这样的抗体反应。如果我们能够搞清楚这个感染者为什么能在这么短的时间内产生出这么强大的免疫反应，对我们抗体药物和疫苗的研发都会有非常重要的指导意义。为了夯实加强全球范围内的科学家合作，我们最近与哥伦比亚大学的何大一博士，墨尔本大学的Sharon Lewin博士，香港大学的K·Y·Yuen（袁国勇）博士、陈志伟博士，新加坡国立大学的王林发博士，还有我们广州实验室的钟南山院士，共同成立了“大流行防控科技联盟”，主要目的就是要加强国际合作，作为全球传染病国际合作的典范。其实人跟病毒的关系是千丝万缕的。2001年，全球第一次公开人类基因组信息的时候，就发现我们人体基因组的8%跟艾滋病病毒那类病毒的基因非常像。这说明什么？说明我们人也没那么纯粹。也说明在基因水平上，人与病毒的斗争是非常持久，也是非常惨烈的。有些病毒的基因在人类基因组上的作用是正面的，有些是负面的，而大多数的作用我们都不清楚。目前艾滋病病毒仍是我们的天敌，我们必须利用所有的智慧和能力，在艾滋病病毒基因和人类基因无硝烟的战场上最后胜出。让我们大家一起为一个没有艾滋病的世界努力！本演讲来自“看不见的边界 看得见的可能”主题演讲特别场。
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